美国的医疗器械法规体系

美国国会是法律的制定机构. 其制定的<联邦食品,药品和化妆品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)>是美国关于医疗器械管理的最高法律性文件.

美国食品药品监督管理局(FDA)是负责医疗器械管理的政府机构.其根据各相关法律授权而制定的各类法规性的文件编号为21CFRxxxx(xxxx为阿拉伯数字).

其中21CFR820是FDA根据<联邦食品,药品和化妆品法案>第501, 502, 510, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 522, 701, 704, 801, 803条款的授权而制定的规范医疗器械企业质量体系要求的法规,即Quality System Regulation,简称QSR或QSR820.

谁要遵守QSR820?

21QSR820.1规定,所有在美国和波多黎各境内的,或者有产品出口到美国和波多黎各境内的医疗器械企业必须按QSR820的要求建立质量体系.各企业可以根据实际情况,满足QSR中与自己活动相关的条款.

QSR820不适用于医疗器械零件生产商,但FDA鼓励这类企业以QSR820中适用的条款为指导.
QSR820不适用于人血和血制品生产商.这类企业应遵循21CFR606的规定.

谁来检查企业是否符合QSR820?

FDA下属的CDRH(器械与放射健康中心)是专职负责医疗器械企业管理的政府机构,其根据FDA的授权安排检查员到个企业进行工厂检查.对美国境内企业一般每两年检查一次,境外企业不定期检查.所有检查费用由FDA承担.

在欧洲和美国本土,FDA也授权TUV等第三方机构进行工厂检查,扥企业要支付相应费用.

无论谁来检查,都只是一个符合性检查,不颁发任何证书,不属于认证活动.

如何检查企业是否符合QSR820?

QSIT(质量体系检查技术)是FDA检查员的必修课程,也是FDA Quality Systems Inspection Reengineering Team专门编制的检查员手册.该文件详细介绍了检查方法,关注点,无论对FDA检查员还是企业内审员/供应商审核员都具有参考价值.

QSR820概况
现行版本的QSR820颁布于1996年10月7日,正式生效于1997年6月1日,亦被称为美国医疗器械行业的现行良好的规范(Current Good Manufacture Practice,简称cGMP).全文一共15个章节:

A总则

B质量体系要求

C设计控制

D文件控制

E采购控制

F识别与可追溯性

G生产于过程控制

H验收活动

I不合格产品

J纠正与预防措施

K标签与包装控制

L搬运,存储,发运与安装

M记录

N服务

O统计技术

总体而言，这是一套在结构上不同于IS013485：2003，要求上与IS013485：2003基本相同，规定上更加明确的质量管理体系法规：

(括号内为IS013485：2003对应条款)

B: 质量体系要求(4.1, 5, 6.2, 8.2.2)

C: 设计控制(7.3)

D: 文件控制(4.2)

E: 采购控制(7.4)

F: 识别与可追溯性(7.5.3)

G: 生产与过程控制(7.5, 6.3, 6.4, 7.6)

H: 验收活动(8.2.4)

I: 不合格产品(8.3)

J: 纠正与预防措施(8.5.2, 8.5.3)

K:标签与包装控制

L:搬运、存储、发运与安装(7.5.5, 7.5.1)

M:记录(4.2, 8.5.1)

N:服务(7.5.1)

O:统计技术(8.1)

FDA认为,企业的质量体系涉及到七个主要流程:

各流程对应的章节

QSR820-管理流程(Management)

企业应建立质量方针.应确定质量工作人员的职责、权限和相互关系．应书面任命一名管理者代表.应定期多次进行管理评审.企业应进行内审.并保留相关记录(包括内审、发现的不合格、不合格的整改及整改后的重新审核.内审报告应发给被审核要素的责任部门。员工应具备相应学历、行业背景及工作经验，接受相应的培训，以确保有能力履行职责.公司应建立识别培训需求的程序.培训应保留记录.通过培训,员工应知道他们的错误行为会导致器械故障.

QSR820-设计控制流程(Design control)

我的企业可以删减设计控制吗?

QSR820规定,生产下列医疗器械的企业必须对设计过程进行控制:

1. 按FDA分类为II类和III类的产品;

2. 用计算机软件控制类的I类产品;

3. 部分I类器械:气管插管(21CFR868.6810);

外科手套(21CFR878.4460);

保护性约束器材(21CFR880.6760);

放射性药物人工给药系统(21CFR892.5650);

放疗用放射源(21CFR892.5740)

但1997.6.1前就已开始生产的产品可以豁免设计控制.

第一步: 设计的策划

规定设计开发项目,涉及到的相关部门,各自的职责权限,部门间的接口.

第二步: 设计的输入

必须建立相应程序以确保器械的设计要求符合器械的与其用途(包括使用者和病人的需要).该程序应包括解决输入内容矛盾或不清时的处置办法.输入内容及其审批应保留记录.

第三步: 设计的输出
必须建立相应的程序以确保器械的设计输出都经过适当的评审以评估输出是否符合输入的要求.验收的准则必须得到规定.输入的评审与批准必须保留记录,而且应当是设计历史记录(DHF)的以部分.对器械设计进行评审的人员应当包括设计相关职能代表,与设计项目无责任关系的人,相关的专家.

第四步: 设计的验证

必须建立相应的程序对设计的验证进行规定.验证报告应当包括设计内容,验证方法,日期,参与人员等.验证记录应当是设计历史记录(DHF)的一部分.

第五步: 设计的确认

必须建立相应的程序对设计的确认进行规定.器械的确认应当包括器械所带软件的确认以及产品的风险分析. 确认报告应当包括设计内容,确认方法,日期,参与人员. 确认记录应当是设计历史记录(DHF)的一部分.

第六步: 设计的转化

必须建立相应的程序,确保产品的设计结果能够正确地转移到生产流程中去.

第七步: 设计的更改

必须建立相应的程序对设计更改的流程进行规定.设计的更改记录,确认,验证,评审等必须保留记录.

QSR820 - 设备与设施(Equipment &Facility)

企业应对生产设备的调整,清洁,保养建立计划.保养活动应有记录(包括人员和日期).企业应根据计划对生产设备进行检验作为选择保养项目的依据.检验活动应有记录(包括人员和日期).有校正要求的设备上面或附近应有有关适用范围或允许公差的标识.

企业应建立程序确保检验,测量和试验设备(包括机械的,电子的,自动的)得到校正,检验,保养,审批.程序中应包括设备存储,防护和搬运的有关规定.设备的校正应尽可能可以溯源到美国或国际标准,没有相关美国或国际标准时的补救措施,并评估对产品质量的影响.

QSR820 - 物料控制(Material control)

采购控制必须建立程序文件.供应商评审应当包括对潜在供应商进行评估和选择,根据评估结果确定对供应商的控制类型和范围,保持相关记录.

采购资料应包括对产品的规范要求(包括质量要求). 可能时,应与供应商签订质量协议,规定供应商提供的产品或服务变动时,应提前通知.

企业应建立程序确保产品在搬运,存储期间不会发生混淆,损坏,退化,污染或其他负面影响,废弃或次品不会被发运.对于有保存期限要求的产品,应建立合理的库存流转方式.

企业应建立程序,确保只有经审批获准发放的产品才可以发运,购买合同应经过评审以确保不明或错误的地方得到澄清.企业应保留产品的发送记录,包括收件人姓名和地址,被发送产品的名称和数量,装运日期,控制号.

QSR820 - 生产与过程(Production &process)

总体要求

应建立生产过程的WI或SOP规定生产的方式;

应对生产期间的过程参数及设备参数进行监控;

应符合相关的标准或法律法规的要求;

设备与工艺均应经过审批;

工艺发生变动时,应进行验证,必要时进行确认.更改应有记录,应经过审批.

生产过程中,环境条件可能对产品产生负面影响的,应建立程序控制环境条件.环境控制系统及相应的设备应定期检验,以验证是否可以正常运转.

人员可能对产品或环境产生负面影响的,应建立对人员健康,卫生,服装,行为的规定. 临时工也应接受培训或在监督下活动.

应建立有关污染物控制的规定,避免其污染产品和环境.

生产过程中的特殊过程(无法通过后续的检验和试验进行充分验证的过程)应进行确认.确认活动和结果应保留记录.企业应确保由合格的人员按照确认的结果来操作该过程,并对该过程进行监控,发现偏差或变化时应重新进行评估,必要时重新确认,相关活动应保留记录.

当计算机或自动数据处理系统应用于生产过程时,企业应对软件的预期用途进行确认.相关活动应保留记录.相关指南见General Principles of Software Validation (2002).

产品整个生产过程中,应进行适当的验收,包括进货验收,半成品验收和成品验收.验收要求应有书面规定,验收结论/出现不合格后让步放行/退货/返工等都应保留记录.在验收完成,记录完整并就处置办法做出决定前,产品应处于受控状态.验收记录应包括所进行的验收活动,完成日期,验收结果,验收人员签名,(必要时)验收中所使用的设备.

企业应当制定程序,规定不合格品的标识,记录,评估,隔离和处置.不合格品的评估应包括是否需要进行调查.评估和调查应保留记录.不合格品的处置应保留记录,包括让步放行的理由,批准人签名.

企业应当制定程序,规定不合格品返工及重新试验和评估.返工,重新评估及确定返工带来的负面影响应当在DHR中做记录.

产品标识的控制应当覆盖进货,生产,销售,安装各个阶段.对此需要程序文件加以规定. 外科植入器械和维持生命的器械的生产商必须建立关于产品追溯性的程序文件,根据实际情况可以使用控制号对每批或每台成品及关键部件追溯.控制号的信息应在生产记录中体现出来.

企业应建立程序控制标签的使用.在正常加工,存储,搬运情况下,标签应当保持清晰和牢靠.指定人员必须必须对标签进行检查,包括有效期,控制号,存放条件等.DHR中应包括标签批准的记录(批准人,日期)和各批产品使用的标签.标签的存放应避免混淆.

必要时企业应建立程序,规定在建立,控制,验证过程能力时应采用的统计技术.

企业应保留抽样方案,方案应给予有效的统计学原理.当该方案的预期用途发生变化后,应重新评审抽样方案.

对需要安装的器材,企业应建立全面的安装,测试指导书,包括确保合理安装的说明,以确保器材在安装后可以正常工作.企业应随机提供这些作业指导书或确保通过其他方式使安装人员获得这些文件.

安装人员应确保按企业的规定进行安装,测试,并以文件的形式记录检验和测试的结果.

如果对服务有要求的,企业应建立程序/作业指导书以提供服务并验证服务是否符合要求.企业应用统计学方法分析设备维修报告. 如果维修报告属于21CFR803规定的需要向FDA报告的事件,则该维修应视为抱怨.维修报告应包括:

1. 器械名称;

2. 器械标识,控制号;

3. 维修日期;

4. 维修人员;

5. 所进行的维修项目;

6. 测试和检验数据.

QSR820 - 记录与文件(Record &document)

总的要求:文件颁布前应有专人负责审批,审批应有记录.在需要使用文件的地方应能够获得文件.作废的文件应及时从现场取走,以避免被误用. 文件修改后,应由原审批部门或人员再次审批.修改信息应通知相关部门.修改记录应包括修改说明,受影响的其它文件,审批人员与日期,修改生效日期.各类记录的保存期限相当于产品的预期寿命,但不少于发货之日起2年.

针对不同记录的特殊要求:

企业应为各类型产品建立产品主文档(DMR),包括:

1. 产品的规范,包括图纸,部件,软件等;

2. 生产过程规范,包括设备规范和环境控制规范;

3. 质量保证程序,包括产品验收标准和所用设备;

4. 包装和标签规范;

5. 产品安装,保养,维护程序.

企业应保持各类型产品的生产记录(DHR),包括:

1. 生产日期;

2. 生产数量;

3. 获准发运的数量;

4. 表明产品是按DMR生产的记录;

5. 各部件的最初标识标签;

6. 产品的标识和控制号

生产记录中体现的生产操作过程应符合DMR的规定.

企业应建立抱怨处理的程序,内容包括:

1. 按统一的要求,及时处理所有抱怨;

2. 企业接收到的口头抱怨必须有记录;

3. 评估抱怨是否属于21CFR803或804规定的向FDA报告的事件;

收到抱怨后,企业应评估是否需要对抱怨进行进一步的调查.如果认为不需要进一步调查,则应保留记录,包括做出的决定的原因和负责人.对涉及到产品不符合规范的抱怨必须进行评估和调查,除非类似抱怨已经做过这种调查.

调查记录应包括:

1. 器材名称;

2. 收到抱怨日期;

3. 器材标识,控制号;

4. 抱怨者姓名,地址,电话;

5. 抱怨的性质和具体内容;

6. 调查日期与结果;

7. 所采取的纠正措施;

8. 给投诉者的回复;

如果该抱怨需要向FDA报告的,则调查记录还应包括:

1. 器材是否符合规范;

2. 器材是用于诊断还是治疗的;

3. 器材与医疗事故之间的关系;

如果企业的抱怨处理部门和生产场所不再一处,应确保也能在生产场所也能获得抱怨的记录.如果企业的抱怨处理部门在美国境外,应确保抱怨记录在美国境内可以获得,例如将记录保存在境内的某地方或美国的销售商处.

QSR820 - 纠正预防措施(CAPA)

企业应建立纠正和预防措施的程序,规定:

1. 从过程分析,生产操作,质量记录,维修记录,质量审核,顾客抱怨等数据来源中,识别不合格的现有或潜在原因;

2. 不合格原因的调查;

3. 制定纠正预防措施;

4. 验证或确认措施的效果及是否对产品有负面影响;

5. 对程序和方法进行修改;

6. 确保相关人员了解有关问题或不合格信息;

7. 将问题提交管理评审;

QSR820 - 中国企业常见问题

1. 文件建立了,但没有执行; FDA认为: "ESTABLISH = define, document, and implement"

2. 事情做了,但没有记录; FDA认为: "If it isn't written down, it never happened." 3. 记录有了,但不符合GDP(Good Document Practice)例如使用了涂改液,铅笔,热敏纸,没有签名.

4. 项目检测了,但方法存在缺陷实验人员缺少对美国标准规定的操作方法的理解和实践能力.例如产品污染菌检测中校正因子没有使用,环境检测采样点数量不符合ISO14644系列标准要求等.

5. 特殊过程或自动化设备存在,但没有确认或没有重新确认; FDA要求: automated process中控制软件的功能和special process必须确认.

6. 用电子形式保存生产记录了,但没有采用有效的电子签名; FDA要求企业必须满足21CFR Part 11 - Electronic Records; Electronic Signatures的规定.

7. 生产环境控制存在缺陷,不能确保产品的安全性;部分企业位于郊县或农村,昆虫较多.厂房硬件条件有限,而内部人流/物流/服装常存在不合理的地方,导致产品可能混入昆虫,工人毛发,异物等。

GHTF格慧泰福技术服务机构提供的服务包括:
1) 协助企业建立QSR 820质量管理体系
2) 模拟美国FDA工厂审核，并纠正企业现有质量系统的不足
3) 亲自陪同美国FDA工厂审核全过程，协助企业顺利通过美国FDA审核
4) 和美国FDA官员保持良好沟通
5) 由我司专家提供现场翻译

我们具有丰富的QSR820质量体系管理经验，成功协助国内50余家医疗器械企业通过了FDA工厂审核。