第一章 全球医疗器械协调工作组简介

一、成立背景
随着科学技术的快速发展，医疗器械工艺水平不断提高，同时，伴随全球经济一体化程度的加强，国际贸易增长迅速，新的医疗器械产品、新的医疗技术由此得以迅速普及，给世界各地患者的康复带来了新的希望。然而，由于不同国家、不同地区之间医疗器械管理模式、法律法规和技术标准存在较大差异，影响医疗器械产品国际贸易的发展，不利于医疗新技术、新产品的普及和全球医疗水平的提高。为减少管理成本，消除不必要的技术壁垒，1992年由美国、欧盟、日本、加拿大和澳大利亚五个成员（国）发起并成立了一个非官方性的国际组织：全球医疗器械协调工作组（Global Harmonization Task Force, GHTF）。该协调组致力于交流各国医疗器械监督管理状况，研讨相关法律法规和技术标准，以便达成各国都能接受的基本协议，减少医疗器械贸易中不必要的障碍，推动医疗器械产业及医疗水平的发展和提高。
GHTF每年召开一次大会，迄今为止，参加协调活动的国家已发展到33个，包括政府主管部门、医疗工业、医疗卫生、相关第三方机构等各方面代表。
二、组织机构
按地理位置，GHTF将其会员划分为三个区：欧洲区、北美区和亚洲太平洋区；按会员资格，全体成员可分为三个层次：创办成员、参与成员和通讯团体，通讯团体目前包括亚洲一体化工作组（Asian Harmonization Working Party，AHWP）、国际标准组织（International Organization for Standardization，ISO）和国际电工委员会（International Electrotechnical Commission，IEC）。GHTF下属组织机构主要包括：主席/副主席、执行委员会、研究组、特别工作组。
主席任期三年，由三个地区各自选派代表轮流担任，职责是主持日常工作，协调GHTF各部门的正常运行；副主席从同一地区的行业协会代表中选举产生，主要职责是协助主席工作。
执行委员会拥有最高决策权，由成员国选派代表组成，每个地区最多可以选派四名政府管理人员代表和四名行业代表。执行委员会的主要职责是：1.制定发展战略；2.立项及监督项目执行；3.审批GHTF最终文件，并监察各成员执行情况；4.根据需要开展相关培训。
研究组的成立、研究课题的立项和研究组组长人选都由执行委员会决定。GHTF目前已成立包括对医疗器械的基本准则，上市后监管，质量体系，审核及临床研究五个管理方面的研究小组。
第一研究组主要负责医疗器械管理法规体系的协调工作，目前涉及范围包括管理法规体系中的技术文件、医疗器械分类、医疗器械标签、医疗器械功能和安全性要求等方面。该研究组按风险程度将医疗器械分为4类，分别实施不同的监管策略。
第二研究组主要负责医疗器械上市后监督管理和警戒体系的协调工作。主要涉及不良事件报告、现场安全通告、国家主管部门报告交换准则和形式等方面。
第三研究组主要负责医疗器械质量体系，包括设计控制、风险评估及风险管理方面的协调工作。经过多年来协商讨论，大家对质量管理的认识逐步趋于统一，从而使美国QSR规范、欧盟EN 29000、EN 46000标准，与ISO 9001、ISO 13485标准已基本达成一致。
第四研究组主要负责医疗器械质量体系审核的协调工作，目前涉及到的范围包括审核策略、审核要求及相关文件的编辑等方面。
第五研究组主要负责临床试验方面的协调工作。主要包括临床证据和临床评价两大部分。
特别工作组是由主席指定，经执行委员会表决同意后成立的临时工作组。该工作组主要承担研究组研究范围之外的临时课题或新课题，最长研究时间不超过18个月。
三、工作程序
GHTF的研究成果主要表现在最终文件上。各成员都应按最终文件的要求在各自权限范围内协调相关体制机制和监管措施，达到与最终文件的协调一致。为确保最终文件的适时性及权威性，从立项到颁布，GHTF最终文件的形成都要经过复杂的研究、咨询、协调等程序。
1.立项
研究小组或特别工作组制定的新工作项目计划首先应呈交主席，经主席审阅后送执行委员会表决。任何工作项目的开展都必须经GHTF执行委员会批准。
2.草案文件的制定
研究小组或特别工作组根据执行委员会批准的新工作项目的范围、目的和依据展开研究，形成草案文件。
3.草案文件的咨询
草案文件经主席审阅后，送成员国监管机构和行业协会的有关专家或外部专家咨询。
4.从草案文件上升为提议文件
修改后的草案文件经主席审阅后，送执行委员会审核。执行委员会意见一致时，草案文件上升为提议文件；意见未达成一致时，该文件会被转回研究小组。
5提议文件的评议
草案文件上升为提议文件后，会被张贴在GHTF网站上接受6个月的公众评议。
6.从提议文件上升到最终文件
评议阶段结束，研究小组根据公众意见进行修改后，由研究小组组长把该文件作为最终文件提交执行委员会审批。经执行委员会全体通过后，该最终文件会被递交至现任GHTF主席，由GHTF主席签字。这标志着委员会全体成员接受最终文件并承诺在各自的国家或国家一体化组织中促进它，并在这个时间过程中寻求监管措施的协调一致。
所有GHTF最终文件均在封面右上角印有正式指示码。例如：GHTF/SG4/N10R2:1999（第2版）。其中“GHTF”是所有文件都应使用的字母符号；“SG4”是编写小组代码；“N10”是指该文件编号；“R2”是修订编号；“1999”代表颁布年份；“第2版”是指目前修定版的版次。
四、最终文件
GHTF形成的最终文件，体现了全球医疗器械法规协调的现状和发展趋势。迄今为止，GHTF各研究组形成的所有最终文件按时间排序如下所示：
第一研究组 上市前监督和管理
一、关于定义“医疗器械”术语的信息文件
二、医疗器械的安全及性能的基本原则
三、医疗器械分类原则
四、医疗器械符合性评价原则
五、标准在医疗器械评价中的作用
六、医疗器械标签
七、标准在医疗器械评价中的作用
八、证明符合《医疗器械安全及性能基本原则》的汇总技术文件
九、体外诊断试剂的分类原则
第二研究组 上市后监督和管理
一、医疗器械上市后监督：医疗器械不良事件报告全球指南
二、医疗器械上市后监督：现场安全通告内容
三、医疗器械上市后监督：国家主管当局报告交换准则与报告表格
四、上市后监督当前要求的评审
五、不良事件报告送达何处的当前要求的汇总
六、参与GHTF的国家主管当局报告交换程序的申请要求
七、美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和日本的不良器械报告系统的比较
八、如何处理关于医疗器械警戒报告信息的指导
九、职责和任务的说明
第三研究组 质量管理体系
一、质量管理体系中的风险管理原则及活动的实施
二、质量管理体系-过程确认指导
第四研究组 审核
一、医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第二部分：管理审核报告
二、医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第二部分：管理审核策略
三、医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第一部分：通用要求
四、审核的语言要求（医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第一部分：通用要求-补充件1）
五、对审核员的培训要求（医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第一部分：通用要求-补充件2）
六、医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导-第一部分：通用要求-补充件4-审核文件的编辑（条款5.7）
七、医疗器械生产厂商质量体系管理审核指导通用要求-补充件6-符合性评估机构评议性的审核
第五研究组 临床试验
一、临床评价
二、临床证据-主要定义和概念

第二章 医疗器械的定义及分类原则

一、GHTF关于医疗器械的定义
医疗器械是指用于人体的仪器、设备、器具、机械、器械、植入物、体外试剂或校准器、软件、材料或其他类似物或相关的物品，包括：
1.生产企业单独或者组合使用，预期为了达到如下一种或多种特殊目的：
对疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；
对损伤的诊断，监护，治疗，缓解或补偿；
对解剖或生理学过程的研究、替代、调节或支持；
对生命的支持和维持；
对妊娠的控制；
对医疗器械的消毒；
通过对来自人体样品的体外检测，提供诊断和治疗目的的信息；
2.该物品有助于预期目标的实现，其对于人体体表及体内的主要预期作用不是通过药理学、免疫学或代谢学方法达到，但可能有这些手段参与并在一定程度上起辅助作用。
二、医疗器械的分类原则
根据产品应用的风险程度，GHTF将医疗器械分为四类：
A类：低风险，如外科牵引器、压舌板等；
B类：低-中风险，如皮下注射用针、吸引设备等；
C类：中-高风险，如肺呼吸器、骨固定板等；
D类：高风险，如心脏瓣膜、植入性除颤器等。
一种特定器械所出现的风险完全取决于它的预期目的和在器械设计、生产和应用期间风险管理技术的有效性。许多因素可能影响器械分类，如器械接触人体的时间，侵入程度，器械是否给患者附加药物或提供能源，单独或合用时是否预期有对患者的生物效应和系统效应等。另外，管理控制力度应该与医疗器械的风险水平成比例。管理控制的水平也应随着风险程度的增加而提高，还应考虑到器械给使用者带来的益处。同时，强制性的管理控制也不应给监管者或生产企业增加不必要的负担。
根据产品的类别差异，GHTH制定文件中相应的管理控制要求也不同。如质量体系运作方式、技术数据、产品测试使用数据、支持生产企业临床证据文件、对生产企业的质量体系的独立外部审计的需要和频次、对生产企业的技术数据的独立的外部评审等。
鉴于器械产品的复杂性，GHTF按照侵入性器械、非侵入性器械、有源器械及附加条款制定了详细的分类原则（请参见附录A），
其文件中还以决策树的形式提供了分类的判定程序（请参见附录B）。

第三章 医疗器械的符合性评价原则

一、GHTF关于符合性评价的定义及目的说明
符合性评价是指根据管理当局确定的要求对生产企业形式的证据以及从事的程序进行的系统检查，以确定该医疗器械是安全的，符合生产企业预期的性能，并遵循《医疗器械安全及性能基本原则》。
符合性评价的目的说明：
生产企业可能使用的证据及程序，用于证明医疗器械的安全和性能，并遵循医疗器械安全及性能基本原则。
适用于每一等级器械的符合性评价要素，诸如随着医疗器械的风险等级的增加而提高的法规要求。
管理当局或由符合性评价机构指定或代表管理当局工作确认的生产企业恰当地应用这些要素的过程；
生产企业的书面证明，表明生产企业已正确应用与器械分类相关的符合性评价要素，例如符合性声明等。
二、符合性评价相关要素
符合性评价的相关要素如下（对不同类别的产品，符合性评价要素的要求也不尽相同，请参见附录C）
1.注册
注册体系将鉴别特定地区的器械/器械组以及相关的责任方，由此指导相关管理活动。
2.器械安全及性能的符合性评价
技术性文件汇总
技术文件是提供符合性评价过程中使用的证据。管理当局或符合性评价机构通过对技术文件汇总的审查，来确定支持生产企业的符合性证明的医疗器械安全及性能基本原则文件的充分性。审查的程度及时间可能受到医疗器械的风险等级、复杂性以及采用新技术程度的影响
符合性声明
GHTF医疗器械管理的一个要素是生产企业证明医疗器械完全遵循所有适用的安全及性能的基本原则，并起草书面的“符合性声明”。
3.质量体系的符合性评价
质量管理体系的要求是由管理当局因管理目的而接受并以国际认可的标准为基础（如ISO13458）的系列法规制度，旨在确保医疗器械的安全及性能。GHTF对不同类别产品管理体系的要求也不尽相同。
A类器械生产企业应具备实施质量管理体系的基本要素，不包括设计及开发过程。A类器械生产企业的质量管理体系一般需要现场勘查。
对于B、C和D类器械来说，管理部门或符合性评价机构必须明确：生产企业已具备有效的质量管理体系，并且该体系适用于接受评价的器械。在实施过程中，若有任何疑问，如对其上市后的表现等，管理部门或符合性评价机构将考虑审查任何相关的现有证书，或对生产企业设施实行现场勘查。
C、D类器械生产企业应有全面质量管理体系，包括设计及研发的整个过程，包括对生产企业设施实行现场勘查。
4.上市后的监督系统
在产品上市前，作为质量管理体系的一部分，生产企业应对上市后器械的安全及性能的持续符合性实施过程评价。该过程包括投诉处理、上市后警戒报告及纠正和预防措施。通常管理当局或符合性评价机构在质量管理体系检查时对上市后监督系统进行审核。

第四章 GHTF医疗器械管理体系简介

参考医疗器械符合性评价原则的四个要素，我们可以将GHTF的医疗器械管理分为四大部分：1. 符合性声明及注册；2.汇总的技术文件；3.质量管理体系；4.上市后监督系统。其相应的工作文件对各要素的框架结构、组织流程、主要内容甚至文件格式等都作了较详细的规定。
一、符合性声明及注册
生产企业及医疗器械在管理当局的注册被认为是控制器械安全及性能的最基本要求。注册体系可鉴别特定地区的器械/器械组以及相关的责任方，由此指导相关管理活动。在医疗器械投放市场前，生产企业、经销商或其授权代表应当向管理当局提供要求的信息。管理当局应负责注册，同时，生产企业应提供相关符合性声明。
二.汇总的技术文件
类似于我国医疗器械管理体系中产品注册申报时应提交的技术报告、风险分析报告、标准、检测报告、临床试验等内容，GHTF相关文件中以列表的形式给出了符合性评价的具体要求及评价程序等。
1.医疗器械安全及性能的基本原则
GHTF制定了医疗器械安全及性能的基本原则，生产企业应根据基本原则的要求，在设计、制造、生产、包装等程序上加以控制，以减少各地区之间管理模式的差异，节约社会资源。该原则包括一般要求和具体要求，主要内容为：
1）化学、物理及生物学特性；
2）传染及细菌污染；
3）制造及环境特性；
4）具有诊断或测定功能的器械；
5）辐射防护；
6）对联接或配有能源的医疗器械要求；
7）机械风险防护；
8）提供的能量或物质对患者的风险防护；
9）自我测试或自我给药器械对患者的风险防护；
10）由生产企业提供的信息；
11）性能评价，如需要还应包括临床评价。
2.技术文件
生产企业应编制汇总技术文件以向管理机构证明接受审评的医疗器械遵循《医疗器械安全及性能基本原则》。汇总技术文件的格式及内容、是否必须在器械投放市场前提交至管理机构或需要符合性评价机构进行审批或验证与器械的分类地位相关。
汇总性文件通常包括：基本原则及符合性证据、器械描述、临床设计验证及确认、标签、风险分析、制造信息等。
1）汇总技术文件应包括用于证明与每一适用基本原则相符合的一般方法。可使用的方法包括遵循认可、其它标准、当前水平或内部行业方法、与其它类似已上市器械的比较等。汇总技术文件应汇总、参考或含有设计验证及设计确认数据，并器械的复杂性及风险等级相一致，这些文件一般应包括：
a）与认可标准一致的符合性声明书/证书或根据其它标准、生产企业方法及试验或证明符合性的替代方式获得的试验及评价的数据汇总或报告；
b)汇总技术文件应表明器械临床评价基本原则的适用要求是怎样得到满足的。在适宜的情况下，本评价可采用系统审查形式，审查现有的参考文献、相同或类似器械的临床经验或根据临床调查进行审查。较高风险等级的器械需要进行临床调查；对于那些临床经验很少或无临床经验的器械，需要进行临床调查。
2）器械描述：包括一般信息、器械材料或物理性能的描述、与相关基本原则的符合性、功能特性和技术性能要求及其他性能，描述的范围必须与相关基本原则的相符合；
3）器械及其包装上的标签，包括：
使用说明书；
其它文献或培训材料；
安装及维护说明书；
提供给患者的任何信息或说明书，包括患者预期操作的任何说明性文件。
4）汇总技术文件应包含风险分析结果。这种风险分析应根据国际或其它认可标准，并同器械的复杂性及风险等级相一致；
5）汇总技术文件应包含与制造过程相关的文件，包括质量保证措施，相关文件要求应同器械的复杂性及风险等级相一致。
三、质量管理体系
GHTF质量管理体系类似于欧盟的管理模式，以国际认可的标准为基础（如ISO13458），将风险的管理与质量体系相结合，已经颁布的指导文件涉及质量体系管理和审核两部分，如：
1.风险管理原则及活动的实施SG3/N15R8/2005
2.质量管理体系—过程确认指导SG3/N99-10
3.医疗器械生产企业质量体系管理审核指导—第一部分：通用要求SG4 (99) 28
4.医疗器械生产企业质量体系管理审核指导—第二部分：管理审核策略
四、上市后监督系统
（1）不良事件（请参考附录D）
医疗器械不良事件是指获准上市、质量合格的医疗器械导致或可能导致的任何不希望出现的有害事件。包括：
患者、用户、或其他人的死亡；
患者、用户、或其他人的严重伤害：
-威胁生命的疾病或伤害；
-对身体功能的永久性伤害或身体结构的永久性伤害；
-必须用医疗或外科手段以防止对身体功能的永久性伤害或身体结构的永久性伤害；
没有发生死亡或严重伤害事件，但如果再次发生可能导致死亡或严重伤害事件。
GHTF同时提供了豁免不良事件报告的原则：
使用者在患者使用前发现了器械的缺陷；
由于患者的原因导致的不良事件；
超出了医疗器械的使用寿命或保存期限所导致的不良事件；
器械合理的自身保护措施防止了严重事件的发生；
发生死亡或严重伤害的可能性可以忽略；
可以提前预见的副作用或不良影响；
安全通告内说明的不良事件；
国家主管当局同意的报告豁免。
（2）安全通告
安全通告是由生产企业采取的用来降低医疗器械使用中死亡或严重伤害等严重风险的现场安全纠正措施。由生产企业或其代表向用户传达有关现场安全纠正措施的信息，并把医疗器械返回给生产企业或其代表。相关措施包括器械修改、器械更换、器械销毁、生产企业给出的有关器械使用的建议、根据生产企业的修改或设计更改进行改型、对标签或使用说明进行永久的或暂时的更改、软件升级包括远程访问的实施等。

第五章 GHTF成果在不同国家的应用

在GHTF各创办国中，澳大利亚基本上是参照GHTF管理模式监管本国的医疗器械；欧盟各成员国因其原有模式与GHTF管理模式相似，目前正积极推进上述模式；加拿大的医疗器械监管是以美国FDA管理模式为基础，参照GHTF成果建立的一种医疗器械监管制度；美国和日本因其原有的管理模式与GHTF有一定差距，完全吸收GHTF成果还需要一定时间，目前正在进一步协调推进中。
其他国家如马来西亚、印度等正在依据GHTF管理模式建立适合本国的医疗器械监管制度。鉴于目前网络可搜集资源有限，上述信息是与相关专家沟通后的结果，我们正积极联系各有关成员国，以获得更为详尽的资料。（审评四处供稿）

附录A 医疗器械分类规则
附录B 医疗器械分类判定程序
附录C 医疗器械符合性评价要素汇总
附录D 不良事件报告制度